引用本文： 唐青青, 郭英, 张广栋, 李娜, 刘建伟, 李聪伶, 李秀云. 葡萄糖目标范围内时间和糖化血红蛋白水平与糖尿病视网膜病变风险的相关性研究. 中华眼底病杂志, 2022, 38(1): 20-26. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211018-00589 复制
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糖尿病主要因胰岛功能降低和（或）胰岛素抵抗等因素引起体内葡萄糖水平失衡，从而导致糖代谢紊乱和高血糖及一系列并发症[1]。糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者常见的微血管并发症，也是目前致盲的主要眼病之一[2-4]。DR发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，但有大量研究表明患者血糖控制情况与DR发病密切相关[5-6]。糖化血红蛋白（HbA1c）被认为是评价血糖控制的“金标准”，也是DR发生的重要因素[7-9]，但也逐渐暴露出其局限性[10]。近年来，持续葡萄糖监测（CGM）技术在临床中应用日益广泛。越来越多的研究表明，使用CGM可以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制[11-13]。葡萄糖目标范围内时间（TIR）是CGM的重要指标之一，因简单、直观显示血糖水平的特点而备受医患青睐，成为重要的血糖检测指标[14]。目前有关TIR与DR的相关性研究也逐渐增多[15-17]。本研究旨在观察T2DM患者TIR、HbA1c水平及其与DR发生风险的相关性，以期为DR防治提供临床借鉴。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经潍坊医学院附属医院伦理委员会审批（批准号：wyfy-2021-ky-079）。遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者均获知情并签署书面知情同意书。
2020年3月至2021年8月于潍坊医学院附属医院内分泌代谢病科住院治疗的T2DM患者91例纳入本研究。其中，男性52例（57.1%，52/91），女性39例（42.9%，39/91）；年龄（58.08±11.82）岁。既往接受过视网膜激光光凝治疗13例，均未接受过玻璃体切割手术及其他眼部手术治疗。纳入标准：（1）18岁≤年龄≤80岁；（2）符合T2DM诊断标准[18]，且在既往3个月内有稳定的降糖方案；（3）病历资料完整。排除标准：（1）1型或其他类型糖尿病；（2）糖尿病酮症酸中毒等严重并发症；（3）既往3个月内出现高血糖高渗状态或严重反复低血糖事件；（4）伴有严重心脑血管疾病及肝脏或肾脏功能障碍疾病；（5）恶性肿瘤或精神障碍。
详细记录所有患者糖尿病病程及吸烟史，测量其身高、体重，计算体重指数（BMI），并行HbA1c、血脂、血压及CGM检测。HbA1c检测采用全自动HbA1c分析仪（HLC-723 G11，日本东曹公司）并应用高效液相色谱法进行。采用全自动生化分析仪（7600 Series，日本东京日立公司）标准酶法检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。CGM监测前1 d，患者夜间禁食10 h后于次日清晨6:00抽取静脉血样。患者糖尿病病程（9.45±8.18）年；既往有吸烟史29例（31.9%，29/91）。患者BMI为（25.75±4.02）kg/m²；收缩压（SBP）、舒张压（DBP）分别为（129.12±13.28）、（79.83±8.34）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；TC、TG、HDL-C、LDL-C值分别为（4.34±1.27）、（1.85±1.86）、（1.13±0.33）、（2.49±1.00）mmol/L；C肽为（1.82±1.28）ng/ml。
所有患眼均行直接检眼镜检查，并采用英国欧堡公司Daytona（P200T）行免散瞳超广角激光扫描检眼镜检查，采集200°眼底后极部彩色像。同时采用德国海德堡公司HRAplusⅡ行荧光素眼底血管造影检查。所有检查及阅片由同一名专业眼底病医师完成，对不确定诊断者由多名经验丰富的医师共同作出诊断。以2002年国际临床DR严重程度分级标准[19]为诊断依据，评估有无DR，并据此将T2DM患者分为无DR组（NDR组）、DR组，分别为50、41例。NDR组、DR组患者年龄、糖尿病病程、SBP、TG比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；性别构成比、吸烟率、DBP、BMI、TC、HDL-C、LDL-C、C肽比较，差异均无统计意义（P＞0.05）（表1）。
表1
NDR组、DR组患者基线资料比较
采用美国美敦力公司回顾性CGM系统行连续7～14 d皮下组织间液葡萄糖监测，每15 min记录1次，每天记录96个连续血糖值。监测结束后计算TIR、血糖低于目标范围时间（TBR）、血糖高于目标范围时间（TAR）、平均葡萄糖值（MG）。TIR定义为24 h内血糖水平3.9～10.0 mmol/L的时间百分比；TBR定义为24 h内血糖水平＜3.9 mmol/L的时间百分比；TAR定义为24 h内血糖水平＞10.0 mmol/L的时间百分比。患者CGM监测期间均维持原治疗方案，并接受标准化饮食。标准化饮食定义为摄入总热量为25 kcal/kg·d（1 kcal=4.184 kJ），其中碳水化合物、蛋白质、脂肪能量占比分别约为55%、17%、28%[20]；三餐时间固定，热量占比分别为20%、40%、40%。
对比观察NDR组、DR组患者HbA1c和CGM参数特征；分析TIR、HbAlc与DR发生风险的相关性，TIR、HbAlc和预测概率值（PRE_1）预测发生DR风险的价值以及TIR与HbAlc的线性相关性。
采用SPSS 25.0、GraphPad Prism 8.0、MedCalc20.0软件行统计学分析。SPSS 25.0软件中，所有数据均进行S-W正态分布检验和方差齐性检验。正态分布连续变量以均数±标准差（
）表示；分类变量以例数和百分比（%）表示。两组间正态分布连续变量比较采用独立样本t检验；分类变量比较采用χ2检验。TIR、HbAlc与DR的相关性行二元logistic回归分析；TIR与HbAlc的相关性行一元线性回归分析。应用GraphPad Prism 8.0软件绘制TIR、HbA1c和DR的森林图以及TIR与HbAlc之间关系的散点图。应用MedCalc20.0软件分析TIR、HbA1c和PRE_1预测DR发生的价值。根据受试者工作特征曲线（ROC曲线）确定TIR、HbAlc和PRE_1预测DR发生的临界值，临界值的确定以约登指数（灵敏度+特异度－1）最大为标准，并通过ROC曲线下面积（AUC）比较相关因素对DR发生的预测价值，并确定其灵敏度和特异性。AUC＜0.7为预测价值较低；＞0.7为预测价值较好。均为双侧检验，检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
所有患者HbA1c为（8.47±2.14）%，CGM监测时间为（182.86±22.4）h；MG为（7.88±1.73）mmol/L，TIR、TBR、TAR分别为（75.13±19.98）%、（3.20±5.72）%、（21.70±20.30）%。与NDR组比较，DR组患者HbA1c、TAR较高，TIR较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表2
NDR组、DR组患者HbAlc、CGM参数比较（
）
校正协变量（年龄、糖尿病病程、SBP、TG）后，以患者患病情况（NDR与DR）作为因变量，TIR、TIR四分位数与HbA1c、HbA1c分组作为协变量，其中TIR四分位数与HbA1c分组作为分类协变量，二元logistic回归分析结果显示，TIR、HbA1c与DR呈显著相关（P=0.002、0.036）。与TIR≤51%比较，51%＜TIR≤71%、71%＜TIR≤86%、TIR＞86%发生DR的风险分别下降了25.0%、79.2%、84.7%（表3）；TIR值越高，发生DR的风险越低。与HbA1c＜6.5%比较，HbA1c 6.5%～7.4%、7.5%～8.4%、＞8.4%发生DR的风险分别增加8.308%、20.571%及12.667%（表3）；HbA1c水平越低，发生DR的风险越低。TIR和HbA1c水平与DR发生风险的森林图显示，TIR的比值比（OR）值＜1、HbA1c的OR值＞1（图1）。
表3
TIR、HbAlc与DR发生风险的相关性分析
图1
TIR和HbA1c与DR发生风险的森林图。TIR：葡萄糖目标范围内时间；HbAlc：糖化血红蛋白；DR：糖尿病视网膜病变；OR：比值比；CI：可信区间
ROC曲线分析结果显示，TIR预测发生DR风险的AUC为0.704（95%CI 0.597～0.812，P=0.001），约登指数为0.39；TIR预测发生DR的最佳临界值为65.00%，灵敏度、特异性分别为48.8%、90.0%。HbAlc预测发生DR风险的AUC为0.668（95%CI 0.558～0.778，P=0.006），约登指数为0.33；HbAlc预测发生DR的最佳临界值为7.95%，灵敏度、特异性分别为73.2%、60.0%。PRE_1预测发生DR风险的AUC为0.707（95%CI 0.602～0.798，P=0.001），约登指数为0.29；PRE_1预测发生DR的最佳临界值为0.39，灵敏度、特异性分别为58.0%、71.0%（图2）。
图2
TIR、HbAlc和PRE_1预测发生DR风险的ROC曲线图。TIR：葡萄糖目标范围内时间；HbAlc：糖化血红蛋白；PRE_1：预测概率值；DR：糖尿病视网膜病变；ROC：受试者工作特征
TIR、HbA1c和PRE_1绘制的AUC结果显示，三者之间两两比较的AUC值差异均无统计学意义（TIR与HbA1c：Z=0.595，P=0.552；TIR与PRE_1：Z=0.159，P=0.874；HbA1c与PRE_1：Z=0.784，P=0.433）。
一元线性回归分析结果显示，HbAlc与TIR之间的线性方程为：HbAlc（%）=11.37－0.04×TIR（%）（图3）。
图3
HbAlc与TIR的相关性散点图。TIR：葡萄糖目标范围内时间；HbAlc：糖化血红蛋白
3 讨论
HbA1c是血红蛋白与葡萄糖反应的产物，反映的是患者既往2~3个月的血糖控制情况，被认为是评价血糖控制以及预测DR的“金标准”。有研究表明，HbA1c及其变异性可以作为DR发生的重要预测指标[21-22]。与血糖控制良好患者相比，血糖控制不良（HbA1c＞7%）患者发生DR的风险增加；当HbA1c作为一个连续变量进行分析时，较高的HbA1c水平会明显增加患者发生DR的风险[23]。本研究结果显示，与NDR患者相比，DR患者的HbA1c水平更高，且HbA1c水平与患者发生DR的风险明显相关，与上述研究结果一致。但由于样本例数受限，未能进一步分析HbA1c水平与DR严重程度的相关性。Maa和Sullivan[24]发现，DR和NDR患者之间HbA1c水平有统计学差异，但患者的DR严重程度与HbA1c水平无相关性，认为HbA1c水平可能对DR的严重程度没有预测价值。目前临床上关于HbA1c的应用也逐渐暴露出其局限性：如HbA1c不能提供短期血糖波动值及高血糖、低血糖等信息，也不能确定日内和日间葡萄糖变化的幅度和频率，且易受到某些疾病的影响[10,25-26]。为了进一步提高血糖监测手段的可靠性和全面性，HbA1c需要与其他血糖评估指标互为补充。因此，在这种情况下，TIR应运而生。
TIR是持续葡萄糖监测技术的短期血糖控制新指标，是指24 h内葡萄糖水平落在目标范围内（通常是3.9~10.0 mmol/L，偶尔是3.9~7.8 mmol/L）的时间百分比或时间长度（通常用min表示）[14,27]。TIR提供了有关低血糖或高血糖的频率和持续时间是否随着时间的推移而改善的有价值的信息，在一定程度上反映了血糖波动情况，其未来极有可能与HbA1c互为补充，联合使用。目前关于TIR与DR发生风险及其严重程度相关性的报道逐渐增多。Lu等[16]在一项横断面研究中对T2DM患者进行为期3 d的CGM监测，发现TIR可以预测DR病变风险。Sheng等[17]发现，DR与非DR患者的TIR值有显著差异，且TIR＜50%是DR的危险因素。Lu等[15]在一项横断面研究通过CGM检测发现，DR严重程度越高，TIR越低，即DR的严重程度与TIR呈显著负相关。本研究结果显示，T2DM患者TIR、HbA1c水平均与DR的发生风险有明确相关性，且TIR水平越高，HbA1c水平越低，DR的发生风险越低；TIR和HbA1c水平与DR发生风险的森林图显示，TIR的OR值＜1、HbA1c的OR值＞1。这表明TIR是DR的保护因素，而HbA1c是DR的危险因素。我们通过绘制ROC曲线发现，TIR预测糖尿病患者发生DR风险的AUC值较高，虽然与HbA1c预测发生DR的风险值无显著性差异，但在一定程度上提示我们可能监测患者TIR值比HbA1c值能更好地对DR发生风险进行预测。此外，两者联合预测指标PRE_1预测发生DR的AUC值与TIR、HbA1c单独预测发生DR的AUC值无显著性差异，表明两者联合对DR的预测价值并无提高。
Lu等[28]纳入2 559例T2DM患者以评估TIR与HbA1c的关系，发现TIR与HbA1c之间存在着线性关系。Beck等[29]利用来自4个随机试验的数据集进行分析，在基线时和第6个月两个时间点评估了TIR和HbA1c之间的关系，结果显示，基线时HbA1c（%）=10.31－0.048×TIR（%）；第6个月时HbA1c（%）=9.65－0.041×TIR（%）。Fabris等[30]发现，T2DM患者第6、9个月时TIR和HbA1c之间的线性方程分别为HbA1c（%）=10.12－0.04×TIR（%）、HbA1c（%）=10.05－0.04×TIR（%）。本研究结果显示，HbA1c与TIR之间的线性方程为HbA1c（%）=11.37－0.04×TIR（%），与上述研究结果相似。这提示临床，可以根据TIR水平大体估计HbA1c水平，反之亦然。
本研究存在以下不足：（1）总体样本量较小，未对DR患者进行进一步的分级，尤其是未按照最新的DR严重程度量表分级[31]进行分析，在以后研究中需要多中心大样本的数据来进一步确认TIR、HbA1c对DR发生风险的预测价值。（2）非前瞻性研究，无法确定TIR、HbA1c水平与DR的因果关系。（3）有研究显示，CGM监测14 d左右可较好地反映过去3个月的血糖水平情况[32]。在本研究中，研究对象佩戴CGM的监测时间平均为（182.86±22.4）h，与14 d的监测时间有一定差距。（4）CGM监测是在研究对象坚持标准饮食的情况下进行的，这可能无法反映现实世界中参与者的饮食模式，我们无法确定是否低估了这些受控的饮食条件对TIR的影响。因此，虽然本研究结果表明，对T2DM患者进行TIR和HbA1c水平监测可能对患者发生DR的风险进行预测，但需要进行进一步的大样本前瞻性研究以明确TIR在DR发病、进展和防治中的作用，为DR的防控提供有益借鉴。
糖尿病主要因胰岛功能降低和（或）胰岛素抵抗等因素引起体内葡萄糖水平失衡，从而导致糖代谢紊乱和高血糖及一系列并发症[1]。糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者常见的微血管并发症，也是目前致盲的主要眼病之一[2-4]。DR发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，但有大量研究表明患者血糖控制情况与DR发病密切相关[5-6]。糖化血红蛋白（HbA1c）被认为是评价血糖控制的“金标准”，也是DR发生的重要因素[7-9]，但也逐渐暴露出其局限性[10]。近年来，持续葡萄糖监测（CGM）技术在临床中应用日益广泛。越来越多的研究表明，使用CGM可以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制[11-13]。葡萄糖目标范围内时间（TIR）是CGM的重要指标之一，因简单、直观显示血糖水平的特点而备受医患青睐，成为重要的血糖检测指标[14]。目前有关TIR与DR的相关性研究也逐渐增多[15-17]。本研究旨在观察T2DM患者TIR、HbA1c水平及其与DR发生风险的相关性，以期为DR防治提供临床借鉴。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经潍坊医学院附属医院伦理委员会审批（批准号：wyfy-2021-ky-079）。遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者均获知情并签署书面知情同意书。
2020年3月至2021年8月于潍坊医学院附属医院内分泌代谢病科住院治疗的T2DM患者91例纳入本研究。其中，男性52例（57.1%，52/91），女性39例（42.9%，39/91）；年龄（58.08±11.82）岁。既往接受过视网膜激光光凝治疗13例，均未接受过玻璃体切割手术及其他眼部手术治疗。纳入标准：（1）18岁≤年龄≤80岁；（2）符合T2DM诊断标准[18]，且在既往3个月内有稳定的降糖方案；（3）病历资料完整。排除标准：（1）1型或其他类型糖尿病；（2）糖尿病酮症酸中毒等严重并发症；（3）既往3个月内出现高血糖高渗状态或严重反复低血糖事件；（4）伴有严重心脑血管疾病及肝脏或肾脏功能障碍疾病；（5）恶性肿瘤或精神障碍。
详细记录所有患者糖尿病病程及吸烟史，测量其身高、体重，计算体重指数（BMI），并行HbA1c、血脂、血压及CGM检测。HbA1c检测采用全自动HbA1c分析仪（HLC-723 G11，日本东曹公司）并应用高效液相色谱法进行。采用全自动生化分析仪（7600 Series，日本东京日立公司）标准酶法检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。CGM监测前1 d，患者夜间禁食10 h后于次日清晨6:00抽取静脉血样。患者糖尿病病程（9.45±8.18）年；既往有吸烟史29例（31.9%，29/91）。患者BMI为（25.75±4.02）kg/m²；收缩压（SBP）、舒张压（DBP）分别为（129.12±13.28）、（79.83±8.34）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；TC、TG、HDL-C、LDL-C值分别为（4.34±1.27）、（1.85±1.86）、（1.13±0.33）、（2.49±1.00）mmol/L；C肽为（1.82±1.28）ng/ml。
所有患眼均行直接检眼镜检查，并采用英国欧堡公司Daytona（P200T）行免散瞳超广角激光扫描检眼镜检查，采集200°眼底后极部彩色像。同时采用德国海德堡公司HRAplusⅡ行荧光素眼底血管造影检查。所有检查及阅片由同一名专业眼底病医师完成，对不确定诊断者由多名经验丰富的医师共同作出诊断。以2002年国际临床DR严重程度分级标准[19]为诊断依据，评估有无DR，并据此将T2DM患者分为无DR组（NDR组）、DR组，分别为50、41例。NDR组、DR组患者年龄、糖尿病病程、SBP、TG比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；性别构成比、吸烟率、DBP、BMI、TC、HDL-C、LDL-C、C肽比较，差异均无统计意义（P＞0.05）（表1）。
表1
NDR组、DR组患者基线资料比较
采用美国美敦力公司回顾性CGM系统行连续7～14 d皮下组织间液葡萄糖监测，每15 min记录1次，每天记录96个连续血糖值。监测结束后计算TIR、血糖低于目标范围时间（TBR）、血糖高于目标范围时间（TAR）、平均葡萄糖值（MG）。TIR定义为24 h内血糖水平3.9～10.0 mmol/L的时间百分比；TBR定义为24 h内血糖水平＜3.9 mmol/L的时间百分比；TAR定义为24 h内血糖水平＞10.0 mmol/L的时间百分比。患者CGM监测期间均维持原治疗方案，并接受标准化饮食。标准化饮食定义为摄入总热量为25 kcal/kg·d（1 kcal=4.184 kJ），其中碳水化合物、蛋白质、脂肪能量占比分别约为55%、17%、28%[20]；三餐时间固定，热量占比分别为20%、40%、40%。
对比观察NDR组、DR组患者HbA1c和CGM参数特征；分析TIR、HbAlc与DR发生风险的相关性，TIR、HbAlc和预测概率值（PRE_1）预测发生DR风险的价值以及TIR与HbAlc的线性相关性。
采用SPSS 25.0、GraphPad Prism 8.0、MedCalc20.0软件行统计学分析。SPSS 25.0软件中，所有数据均进行S-W正态分布检验和方差齐性检验。正态分布连续变量以均数±标准差（）表示；分类变量以例数和百分比（%）表示。两组间正态分布连续变量比较采用独立样本t检验；分类变量比较采用χ2检验。TIR、HbAlc与DR的相关性行二元logistic回归分析；TIR与HbAlc的相关性行一元线性回归分析。应用GraphPad Prism 8.0软件绘制TIR、HbA1c和DR的森林图以及TIR与HbAlc之间关系的散点图。应用MedCalc20.0软件分析TIR、HbA1c和PRE_1预测DR发生的价值。根据受试者工作特征曲线（ROC曲线）确定TIR、HbAlc和PRE_1预测DR发生的临界值，临界值的确定以约登指数（灵敏度+特异度－1）最大为标准，并通过ROC曲线下面积（AUC）比较相关因素对DR发生的预测价值，并确定其灵敏度和特异性。AUC＜0.7为预测价值较低；＞0.7为预测价值较好。均为双侧检验，检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
所有患者HbA1c为（8.47±2.14）%，CGM监测时间为（182.86±22.4）h；MG为（7.88±1.73）mmol/L，TIR、TBR、TAR分别为（75.13±19.98）%、（3.20±5.72）%、（21.70±20.30）%。与NDR组比较，DR组患者HbA1c、TAR较高，TIR较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表2
NDR组、DR组患者HbAlc、CGM参数比较（）
校正协变量（年龄、糖尿病病程、SBP、TG）后，以患者患病情况（NDR与DR）作为因变量，TIR、TIR四分位数与HbA1c、HbA1c分组作为协变量，其中TIR四分位数与HbA1c分组作为分类协变量，二元logistic回归分析结果显示，TIR、HbA1c与DR呈显著相关（P=0.002、0.036）。与TIR≤51%比较，51%＜TIR≤71%、71%＜TIR≤86%、TIR＞86%发生DR的风险分别下降了25.0%、79.2%、84.7%（表3）；TIR值越高，发生DR的风险越低。与HbA1c＜6.5%比较，HbA1c 6.5%～7.4%、7.5%～8.4%、＞8.4%发生DR的风险分别增加8.308%、20.571%及12.667%（表3）；HbA1c水平越低，发生DR的风险越低。TIR和HbA1c水平与DR发生风险的森林图显示，TIR的比值比（OR）值＜1、HbA1c的OR值＞1（图1）。
表3
TIR、HbAlc与DR发生风险的相关性分析
图1
TIR和HbA1c与DR发生风险的森林图。TIR：葡萄糖目标范围内时间；HbAlc：糖化血红蛋白；DR：糖尿病视网膜病变；OR：比值比；CI：可信区间
ROC曲线分析结果显示，TIR预测发生DR风险的AUC为0.704（95%CI 0.597～0.812，P=0.001），约登指数为0.39；TIR预测发生DR的最佳临界值为65.00%，灵敏度、特异性分别为48.8%、90.0%。HbAlc预测发生DR风险的AUC为0.668（95%CI 0.558～0.778，P=0.006），约登指数为0.33；HbAlc预测发生DR的最佳临界值为7.95%，灵敏度、特异性分别为73.2%、60.0%。PRE_1预测发生DR风险的AUC为0.707（95%CI 0.602～0.798，P=0.001），约登指数为0.29；PRE_1预测发生DR的最佳临界值为0.39，灵敏度、特异性分别为58.0%、71.0%（图2）。
图2
TIR、HbAlc和PRE_1预测发生DR风险的ROC曲线图。TIR：葡萄糖目标范围内时间；HbAlc：糖化血红蛋白；PRE_1：预测概率值；DR：糖尿病视网膜病变；ROC：受试者工作特征
TIR、HbA1c和PRE_1绘制的AUC结果显示，三者之间两两比较的AUC值差异均无统计学意义（TIR与HbA1c：Z=0.595，P=0.552；TIR与PRE_1：Z=0.159，P=0.874；HbA1c与PRE_1：Z=0.784，P=0.433）。
一元线性回归分析结果显示，HbAlc与TIR之间的线性方程为：HbAlc（%）=11.37－0.04×TIR（%）（图3）。
图3
HbAlc与TIR的相关性散点图。TIR：葡萄糖目标范围内时间；HbAlc：糖化血红蛋白
3 讨论
HbA1c是血红蛋白与葡萄糖反应的产物，反映的是患者既往2~3个月的血糖控制情况，被认为是评价血糖控制以及预测DR的“金标准”。有研究表明，HbA1c及其变异性可以作为DR发生的重要预测指标[21-22]。与血糖控制良好患者相比，血糖控制不良（HbA1c＞7%）患者发生DR的风险增加；当HbA1c作为一个连续变量进行分析时，较高的HbA1c水平会明显增加患者发生DR的风险[23]。本研究结果显示，与NDR患者相比，DR患者的HbA1c水平更高，且HbA1c水平与患者发生DR的风险明显相关，与上述研究结果一致。但由于样本例数受限，未能进一步分析HbA1c水平与DR严重程度的相关性。Maa和Sullivan[24]发现，DR和NDR患者之间HbA1c水平有统计学差异，但患者的DR严重程度与HbA1c水平无相关性，认为HbA1c水平可能对DR的严重程度没有预测价值。目前临床上关于HbA1c的应用也逐渐暴露出其局限性：如HbA1c不能提供短期血糖波动值及高血糖、低血糖等信息，也不能确定日内和日间葡萄糖变化的幅度和频率，且易受到某些疾病的影响[10,25-26]。为了进一步提高血糖监测手段的可靠性和全面性，HbA1c需要与其他血糖评估指标互为补充。因此，在这种情况下，TIR应运而生。
TIR是持续葡萄糖监测技术的短期血糖控制新指标，是指24 h内葡萄糖水平落在目标范围内（通常是3.9~10.0 mmol/L，偶尔是3.9~7.8 mmol/L）的时间百分比或时间长度（通常用min表示）[14,27]。TIR提供了有关低血糖或高血糖的频率和持续时间是否随着时间的推移而改善的有价值的信息，在一定程度上反映了血糖波动情况，其未来极有可能与HbA1c互为补充，联合使用。目前关于TIR与DR发生风险及其严重程度相关性的报道逐渐增多。Lu等[16]在一项横断面研究中对T2DM患者进行为期3 d的CGM监测，发现TIR可以预测DR病变风险。Sheng等[17]发现，DR与非DR患者的TIR值有显著差异，且TIR＜50%是DR的危险因素。Lu等[15]在一项横断面研究通过CGM检测发现，DR严重程度越高，TIR越低，即DR的严重程度与TIR呈显著负相关。本研究结果显示，T2DM患者TIR、HbA1c水平均与DR的发生风险有明确相关性，且TIR水平越高，HbA1c水平越低，DR的发生风险越低；TIR和HbA1c水平与DR发生风险的森林图显示，TIR的OR值＜1、HbA1c的OR值＞1。这表明TIR是DR的保护因素，而HbA1c是DR的危险因素。我们通过绘制ROC曲线发现，TIR预测糖尿病患者发生DR风险的AUC值较高，虽然与HbA1c预测发生DR的风险值无显著性差异，但在一定程度上提示我们可能监测患者TIR值比HbA1c值能更好地对DR发生风险进行预测。此外，两者联合预测指标PRE_1预测发生DR的AUC值与TIR、HbA1c单独预测发生DR的AUC值无显著性差异，表明两者联合对DR的预测价值并无提高。
Lu等[28]纳入2 559例T2DM患者以评估TIR与HbA1c的关系，发现TIR与HbA1c之间存在着线性关系。Beck等[29]利用来自4个随机试验的数据集进行分析，在基线时和第6个月两个时间点评估了TIR和HbA1c之间的关系，结果显示，基线时HbA1c（%）=10.31－0.048×TIR（%）；第6个月时HbA1c（%）=9.65－0.041×TIR（%）。Fabris等[30]发现，T2DM患者第6、9个月时TIR和HbA1c之间的线性方程分别为HbA1c（%）=10.12－0.04×TIR（%）、HbA1c（%）=10.05－0.04×TIR（%）。本研究结果显示，HbA1c与TIR之间的线性方程为HbA1c（%）=11.37－0.04×TIR（%），与上述研究结果相似。这提示临床，可以根据TIR水平大体估计HbA1c水平，反之亦然。
本研究存在以下不足：（1）总体样本量较小，未对DR患者进行进一步的分级，尤其是未按照最新的DR严重程度量表分级[31]进行分析，在以后研究中需要多中心大样本的数据来进一步确认TIR、HbA1c对DR发生风险的预测价值。（2）非前瞻性研究，无法确定TIR、HbA1c水平与DR的因果关系。（3）有研究显示，CGM监测14 d左右可较好地反映过去3个月的血糖水平情况[32]。在本研究中，研究对象佩戴CGM的监测时间平均为（182.86±22.4）h，与14 d的监测时间有一定差距。（4）CGM监测是在研究对象坚持标准饮食的情况下进行的，这可能无法反映现实世界中参与者的饮食模式，我们无法确定是否低估了这些受控的饮食条件对TIR的影响。因此，虽然本研究结果表明，对T2DM患者进行TIR和HbA1c水平监测可能对患者发生DR的风险进行预测，但需要进行进一步的大样本前瞻性研究以明确TIR在DR发病、进展和防治中的作用，为DR的防控提供有益借鉴。
