引用本文： 毛子清, 余晓, 田西凤, 范慧敏, 陈智萍, 邹玉凌, 游志鹏. 视网膜下注射阿替普酶联合康柏西普治疗息肉样脉络膜血管病变继发大面积急性黄斑出血的疗效分析. 中华眼底病杂志, 2024, 40(2): 129-135. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231115-00458 复制
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息肉样脉络膜血管病变（PCV）急性表现通常为广泛视网膜下渗出和出血，血清消退后容易发生视网膜下纤维化、色素萎缩，导致瘢痕形成，而瘢痕形成的程度通常取决于出血量的大小[1-3]。文献报道，在10年的随访中，30%的PCV患者会出现大面积黄斑下出血（SMH）[4]。目前，针对SMH的治疗方法包括玻璃体腔注射气体、阿替普酶（tPA）、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物等，并取得一定效果，但对较大的SMH则治疗结果并不理想[5-7]。Tranos等[8]研究表明，视网膜下注射tPA和贝伐单抗治疗渗出型年龄相关性黄斑变性（AMD）并发的SMH安全有效。Jackson等[9]采用玻璃体切割手术（PPV）联合视网膜下注射tPA治疗一组不同原因引起的SMH患者，治疗后患者视力得到改善。PPV联合视网膜下积血及血凝块的机械性清除可产生一定并发症如视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜机械性损伤、视网膜裂孔等。为快速高效清除SMH和减少其复发率，本研究在同时发挥抗VEGF、融栓手术、机械性转移黄斑区积血的基础上，对一组PCV继发大面积SMH患者行PPV联合视网膜下注射tPA、玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，观察其有效性及安全性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经南昌大学附属眼科医院伦理委员会审核（批准号：YLS20230603）；遵循《赫尔辛基宣言》原则；患者均获知情并签署书面知情同意书。
2021年1～9月于南昌大学附属眼科医院检查确诊的PCV继发大面积SMH患者32例32只眼纳入本研究。大面积SMH定义为出血直径≥4个视盘直径（DD）[10]。纳入标准：（1）眼底检查确诊SMH，且出血直径≥4 DD；（2）患眼突发视力下降时间≤2周；（3）吲哚青绿血管造影（ICGA）或光相干断层扫描（OCT）检查结果符合PCV诊断标准[11]。排除标准：（1）黄斑裂孔、黄斑劈裂、黄斑萎缩、AMD等可能导致黄斑形态结构变化者；（2）伴有糖尿病视网膜病变、缺血性视网膜病变、高度近视、青光眼等其他眼部疾病者；（3）既往有葡萄膜炎病史、玻璃体视网膜手术史者；（4）其他黄斑疾病引起的SMH；（5）严重心、肺、肝、肾功能不全及抗凝药使用者。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜加前置镜、间接检眼镜、眼压、非接触眼压计测量眼压、谱域OCT（SD-OCT）、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影（FFA）、ICGA检查。采用国际标准视力表行BCVA检查，统计时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。采用德国Herdelberg公司共焦激光扫描眼底血管造影仪行眼底FFA、ICGA检查。采用英国欧堡免散瞳超广角成像系统行眼底彩色照相检查。采用德国Heidelberg公司Spectralis OCT仪测量黄斑中心凹厚度（CMT）；内置卡尺测量穹窿下出血厚度，包括最厚处扫描，以确定视网膜下血肿的大小和位置。
32例32只眼中，男性20例（62.5%，20/32），女性12例（37.5%，12/32）；年龄（72.36±8.62）（59～85）岁；均为单眼发病。出现症状至治疗时病程（7.21±3.36）d；SMH大小（6.82±1.53）（4～8）DD。既往曾行2次玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗3只眼，治疗后突发视力下降；未接受任何治疗29只眼。人工晶状体（IOL）12只眼。患眼logMAR BCVA 1.73±0.44；CMT（727.96±236.40）μm。
患眼均行经睫状体平坦部标准三通道23G微创PPV联合视网膜下注射tPA、玻璃体腔注射康柏西普治疗。由同一位眼底外科医生操作完成。手术中联合行白内障摘除IOL植入20只眼。完整切除玻璃体后，硅油注入模式下（压力10 psi）通过41G超精微针注射250 μg/ml tPA 0.05～0.10 ml于神经上皮层下间隙。根据手术前SD-OCT检查结果，注射部位选择远离视网膜色素上皮（RPE）脱离较高区域，同时避开黄斑中心凹；根据SMH大小及隆起高度，选择1～2个部位进行注射，其中1、2个部位注射者分别为18（56.2%，18/32）、14（43.8%，14/32）只眼。注射过程中视网膜下可见泡状视网膜脱离区。注射完成后行完全气液交换，玻璃体腔注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普2.0 mg）。根据SMH大小选择硅油或气体填充。SMH大小≥4 DD但不超过颞侧血管弓，视网膜下注射0.05 ml tPA，玻璃体腔气体填充；SMH范围超过颞侧血管弓，视网膜下注射0.10 ml tPA，玻璃体腔硅油填充。所有巩膜切口手术结束时7-0可吸收缝线缝合。手术后俯卧位3 d。手术后1 d内需多次缓慢交替变换头部姿势，利于tPA与积血充分混合。
治疗后1、2个月玻璃体腔再次注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普2.0 mg），其后根据病灶愈合情况按需治疗（PRN）。再治疗标准：发生新的出血；SD-OCT检查可见持续或新出现的视网膜下积液（SRF）或ICGA检查提示病灶未完全消退。
治疗后随访时间＞12个月。治疗后1、3、6、12个月采用治疗前相同设备和方法行相关检查。以末次随访为疗效判定时间点。观察治疗后BCVA和CMT变化、黄斑部积血清除率、黄斑部视网膜下出血复发率以及手术中及手术后并发症发生情况。黄斑部积血完全清除定义为以黄斑中心凹为中心直径4 DD内视网膜下积血清除。以BCVA提高大于1行及以上为视力提高，下降大于1行及以上为视力降低，BCVA变化介于1行之间为视力稳定。
采用SPSS22.0软件行统计学分析。连续变量以均数±标准差（x±s）表示；分类变量以率和百分比表示。治疗前后BCVA、CMT比较采用重复测量方差分析。采用Spearman相关性分析治疗后12个月时BCVA与病程、治疗前出血直径的相关性。双侧检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
随访期间玻璃体腔注射抗VEGF药物次数（3.75±1.34）（0～7）次。手术中和手术后联合玻璃体腔注射抗VEGF药物次数（4.2±1.8）（1～8）次。
与治疗前比较，手术后1、3、6、12个月，患眼BCVA逐渐提高，差异有统计学意义（F=77.402，P＜0.001）（图1）。治疗后不同时间两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。32只眼中，BCVA提高、稳定分别为30、2只眼。其中，BCVA稳定的2只眼，既往曾2次行抗VEGF药物治疗，随访期间多次出现SMH；SD-OCT检查可见黄斑下RPE瘢痕化。末次随访时（12～18个月），所有患眼BCVA稳定。
图1
治疗前及治疗后不同时间logMAR BCVA比较（n=32）
logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力
Spearman相关性分析结果显示，治疗后12个月时BCVA与病程（r=－0.696，P＜0.001）、治疗前出血直径（r=－0.280，P=0.121）均呈负相关（图2）。
图2
治疗后12个月BCVA与病程和出血直径的相关性分析散点图（n=32）
2A、2B分别示病程、出血直径 logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力
32只眼中，治疗后1周，黄斑部积血完全清除30只眼（93.75%，30/32）；2只眼积血范围向周边扩大超过原边界以外，但黄斑区下依旧存在少量积血，但是积血较前减少，大部分积血已吸收。治疗后1个月，扩散至外周的积血全部吸收；治疗后6、12个月，SMH完全吸收，未见复发（图3）。
图3
息肉样脉络膜血管病变合并SMH患者右眼治疗前及治疗后不同时间彩色眼底像
3A示治疗前，黄斑区可见大片暗红色视网膜下出血，出血范围超过颞侧血管弓；3B示治疗后1个月，黄斑区积血已基本吸收；3C表示治疗后12个月，SMH完全吸收 SMH：黄斑下积血
治疗后1周，黄斑中心凹形态恢复24只眼（75.0%，24/32）；中心凹形态未恢复，黄斑区RPE下隆起程度较高8只眼。治疗后1、3、6、12个月，患眼CMT分别为（458.56±246.21）、（356.18±261.46）、（345.82±212.38）、（334.64±165.54）μm。与治疗前比较，治疗后CMT逐渐下降，差异有统计学意义（F=112.480，P＜0.001）（图4）。治疗前与治疗后不同随访时间两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。
图4
图3同眼治疗前及治疗后不同时间光相干断层扫描像
4A示治疗前，可见巨大PED；4B示治疗后1个月，黄斑区视网膜厚度降低，PED高度降低；4C示治疗后12个月，黄斑中心凹下视网膜厚度逐渐降低，PED基本消失
32只眼中，治疗后椭圆体带（EZ）结构清晰4只眼，患眼logMAR BCVA均＞0.096。EZ结构消失28只眼，患眼logMAR BCVA为0.70±0.30。其中，黄斑区RPE下隆起持续存在并瘢痕化12只眼（37.5%，12/32），ICGA检查未见新生血管网及息肉样病变。
治疗后1周，发生玻璃体积血1只眼（3.1%，1/32），给予口服药物、双眼制动，2周后积血吸收，BCVA提高；治疗后12个月时，玻璃体积血未见复发。末次随访时，所有患眼SMH未见复发，视网膜层间积液吸收。治疗中及治疗后均未出现视网膜裂孔、视网膜撕裂、视网膜脱离等严重并发症发生。治疗完毕时均未见玻璃体积血、出血性视网膜脱离扩大。
3 讨论
SMH是新生血管性AMD（nAMD）的常见并发症，急性SMH常导致视力急剧下降。PCV作为nAMD一种亚型，其特点是易出现暴发性出血，其出血量往往较大。Cho等[4]发现，PCV伴大面积SMH发生率可达29.85%；Cho等[12]报道，PCV患者大面积SMH发生率约为nAMD患者的3倍。对于大面积SMH若不及时给予治疗，血细胞代谢过程中产生的铁毒性、纤维蛋白网收缩和营养物质流量减少均可对视网膜造成包括黄斑区光感受器细胞凋亡、RPE萎缩、黄斑瘢痕等不可逆损伤。有研究表明，中小型SMH（直径＜4 DD）给予单药治疗可达到良好效果[13]，但是对于大面积SMH则疗效较差。文献报道，大面积SMH患眼治疗1年后BCVA与其初始面积呈负相关，且治疗后1个月时BCVA可以预测1年后视力预后[14]。多项研究结果证实，nAMD伴大面积SMH采用PPV联合视网膜下注射tPA，治疗后患眼视力可得到显著改善[15-17]。Fassbender等[18]采用3种方法治疗了一组AMD继发SMH患眼，发现PPV联合视网膜下注射tPA者最终瘢痕面积远小于仅接受玻璃体内气体（气压置换）和玻璃体内空气和tPA联合治疗者，表明tPA直接注射在视网膜下积血部位对积血液化、转移具有促进作用。本研究结果显示，治疗后1个月，30只眼BCVA较治疗前提高，这可能与积血的分散、黄斑未造成严重破坏有关。2只眼视力稳定，可能原因是这2例患者出现SMH前存在多次小出血，且已经对黄斑部光感受器细胞和RPE造成损伤；通过治疗后SD-OCT检查发现其黄斑瘢痕化、RPE萎缩是视力提高不明显的主要原因。治疗后3、6、12个月，30只眼视力持续提升，其幅度与治疗后1个月相比明显降低，可能得益于治疗后玻璃体腔注射抗VEGF药物持续对PCV发挥作用。
本组患眼手术中及手术后共行抗VEGF药物次数平均4.2次；由于经济条件限制1只眼仅手术中行1次抗VEGF药物治疗，其余患者均采用手术后每个月注射1次，连续2个月，其后采用PRN方案。Kimura等[19]报道，tPA联合雷珠单抗或康柏西普治疗PCV后，平均治疗次数为4.1次/年，与本研究注射次数相近。对于PPV对抗VEGF药物是否存在影响，Bressler等[20]对比观察了是否行PPV患眼抗VEGF药物治疗的疗效，发现两者视力改善程度和玻璃体腔注射抗VEGF药物次数差异均无统计学意义。Inoue等[21]报道，在12个月随访期内，未接受PPV治疗的PCV患眼每年需平均5.0次+PRN注射治疗；Cho等[22]和Hikichi[23]研究中，未接受PPV治疗的PCV患眼每年需平均4.9次+PRN（平均随访期12个月）、3.6次+PRN（平均随访期6年）注射治疗。Kimura等[19]采用PPV+手术后PRN方案治疗PCV合并SMH，平均33个月随访期内，平均每年给予4.1次注射。本研究采用3+PRN方案，同样获得较少的注射次数，但还需进行更长时间随访观察，评估此方案在PPV后治疗PCV的疗效。
目前对于治疗最佳时间的选择尚存在差异。有学者提出早期治疗可能会增加再出血风险而超过临界时间间隔的延迟干预可能会导致组织出血，从而抵抗液化和移位[24]。Kumar等[25]在治疗渗出型AMD伴SMH患者时发现，其发病至治疗的时间平均为23 d；Helaiwa等[26]、Meyer等[27]、Kimura等[19]研究则分别为13.7、9.0、9.0 d，研究对象为nAMD或PCV患者。本组患眼最长病程为15 d，治疗后获得类似疗效。与上述研究比较，本组患眼发病至治疗的平均时间相对较长，从疗效看可行且安全有效。因此，我们认为PCV继发SMH患者可以适度延长治疗前时间，扩大治疗适应证。从结果看，治疗后1周所有患眼黄斑区积血均转移至黄斑外，积血清除率达到100.0%，避免了积血对黄斑区视网膜的损伤。Terasaki等[28]研究发现，SMH患眼视网膜电图（ERG）反应明显降低，PPV引流SMH后，ERG反应得到恢复。尽管有这种功能改善，但Ueda-Arakawa等[29]报道，SMH患眼接受手术后，其EZ和视网膜下及RPE隆起改善并不明显，完整性未能恢复。Kim等[30]研究也发现类似结果，最初出现广泛EZ破坏的SMH患眼，治疗后EZ均无改善。然而，另有研究发现，nAMD经治疗后其EZ可得到改善[31]。本组患眼中，治疗后1周出现玻璃体积血1只眼，其原因可能是由于患者存在强直性脊柱炎导致手术后无法按医嘱保持俯卧位，黄斑区空气无法有效顶压视网膜，导致积血渗漏；未再行手术，1个月后积血吸收，未出现其他并发症。目前，多项报道也指出手术后发生玻璃体积血的概率很低[32-34]，本研究多项指标也证实手术的安全性。
本研究结果显示，采用视网膜下注射tPA与玻璃体腔注射康柏西普治疗PCV继发急性大面积SMH是安全且有效的治疗方法。然而，本研究亦存在一些局限性：（1）缺乏对脉络膜厚度和黄斑区血流的评估，未能从血流角度深入探究治疗前后变化；（2）研究对象的选择局限于急性SMH患者，未能将慢性或病程较长的患者纳入研究范畴，这可能限制了研究结论在更广泛患者群体中的普适性；（3）随访时间相对较短且样本量有限，不足以充分揭示长期疗效及可能发生的并发症。鉴此，未来研究应当扩大样本规模、开展多中心合作、延长随访时间的方向努力，以进一步验证本研究结果；同时，研究对象应拓展至慢性或病程较长的患者，从而为临床实践中PCV并发急性大面积SMH的治疗提供更为扎实的循证医学证据。
息肉样脉络膜血管病变（PCV）急性表现通常为广泛视网膜下渗出和出血，血清消退后容易发生视网膜下纤维化、色素萎缩，导致瘢痕形成，而瘢痕形成的程度通常取决于出血量的大小[1-3]。文献报道，在10年的随访中，30%的PCV患者会出现大面积黄斑下出血（SMH）[4]。目前，针对SMH的治疗方法包括玻璃体腔注射气体、阿替普酶（tPA）、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物等，并取得一定效果，但对较大的SMH则治疗结果并不理想[5-7]。Tranos等[8]研究表明，视网膜下注射tPA和贝伐单抗治疗渗出型年龄相关性黄斑变性（AMD）并发的SMH安全有效。Jackson等[9]采用玻璃体切割手术（PPV）联合视网膜下注射tPA治疗一组不同原因引起的SMH患者，治疗后患者视力得到改善。PPV联合视网膜下积血及血凝块的机械性清除可产生一定并发症如视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜机械性损伤、视网膜裂孔等。为快速高效清除SMH和减少其复发率，本研究在同时发挥抗VEGF、融栓手术、机械性转移黄斑区积血的基础上，对一组PCV继发大面积SMH患者行PPV联合视网膜下注射tPA、玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，观察其有效性及安全性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经南昌大学附属眼科医院伦理委员会审核（批准号：YLS20230603）；遵循《赫尔辛基宣言》原则；患者均获知情并签署书面知情同意书。
2021年1～9月于南昌大学附属眼科医院检查确诊的PCV继发大面积SMH患者32例32只眼纳入本研究。大面积SMH定义为出血直径≥4个视盘直径（DD）[10]。纳入标准：（1）眼底检查确诊SMH，且出血直径≥4 DD；（2）患眼突发视力下降时间≤2周；（3）吲哚青绿血管造影（ICGA）或光相干断层扫描（OCT）检查结果符合PCV诊断标准[11]。排除标准：（1）黄斑裂孔、黄斑劈裂、黄斑萎缩、AMD等可能导致黄斑形态结构变化者；（2）伴有糖尿病视网膜病变、缺血性视网膜病变、高度近视、青光眼等其他眼部疾病者；（3）既往有葡萄膜炎病史、玻璃体视网膜手术史者；（4）其他黄斑疾病引起的SMH；（5）严重心、肺、肝、肾功能不全及抗凝药使用者。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜加前置镜、间接检眼镜、眼压、非接触眼压计测量眼压、谱域OCT（SD-OCT）、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影（FFA）、ICGA检查。采用国际标准视力表行BCVA检查，统计时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。采用德国Herdelberg公司共焦激光扫描眼底血管造影仪行眼底FFA、ICGA检查。采用英国欧堡免散瞳超广角成像系统行眼底彩色照相检查。采用德国Heidelberg公司Spectralis OCT仪测量黄斑中心凹厚度（CMT）；内置卡尺测量穹窿下出血厚度，包括最厚处扫描，以确定视网膜下血肿的大小和位置。
32例32只眼中，男性20例（62.5%，20/32），女性12例（37.5%，12/32）；年龄（72.36±8.62）（59～85）岁；均为单眼发病。出现症状至治疗时病程（7.21±3.36）d；SMH大小（6.82±1.53）（4～8）DD。既往曾行2次玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗3只眼，治疗后突发视力下降；未接受任何治疗29只眼。人工晶状体（IOL）12只眼。患眼logMAR BCVA 1.73±0.44；CMT（727.96±236.40）μm。
患眼均行经睫状体平坦部标准三通道23G微创PPV联合视网膜下注射tPA、玻璃体腔注射康柏西普治疗。由同一位眼底外科医生操作完成。手术中联合行白内障摘除IOL植入20只眼。完整切除玻璃体后，硅油注入模式下（压力10 psi）通过41G超精微针注射250 μg/ml tPA 0.05～0.10 ml于神经上皮层下间隙。根据手术前SD-OCT检查结果，注射部位选择远离视网膜色素上皮（RPE）脱离较高区域，同时避开黄斑中心凹；根据SMH大小及隆起高度，选择1～2个部位进行注射，其中1、2个部位注射者分别为18（56.2%，18/32）、14（43.8%，14/32）只眼。注射过程中视网膜下可见泡状视网膜脱离区。注射完成后行完全气液交换，玻璃体腔注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普2.0 mg）。根据SMH大小选择硅油或气体填充。SMH大小≥4 DD但不超过颞侧血管弓，视网膜下注射0.05 ml tPA，玻璃体腔气体填充；SMH范围超过颞侧血管弓，视网膜下注射0.10 ml tPA，玻璃体腔硅油填充。所有巩膜切口手术结束时7-0可吸收缝线缝合。手术后俯卧位3 d。手术后1 d内需多次缓慢交替变换头部姿势，利于tPA与积血充分混合。
治疗后1、2个月玻璃体腔再次注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普2.0 mg），其后根据病灶愈合情况按需治疗（PRN）。再治疗标准：发生新的出血；SD-OCT检查可见持续或新出现的视网膜下积液（SRF）或ICGA检查提示病灶未完全消退。
治疗后随访时间＞12个月。治疗后1、3、6、12个月采用治疗前相同设备和方法行相关检查。以末次随访为疗效判定时间点。观察治疗后BCVA和CMT变化、黄斑部积血清除率、黄斑部视网膜下出血复发率以及手术中及手术后并发症发生情况。黄斑部积血完全清除定义为以黄斑中心凹为中心直径4 DD内视网膜下积血清除。以BCVA提高大于1行及以上为视力提高，下降大于1行及以上为视力降低，BCVA变化介于1行之间为视力稳定。
采用SPSS22.0软件行统计学分析。连续变量以均数±标准差（x±s）表示；分类变量以率和百分比表示。治疗前后BCVA、CMT比较采用重复测量方差分析。采用Spearman相关性分析治疗后12个月时BCVA与病程、治疗前出血直径的相关性。双侧检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
随访期间玻璃体腔注射抗VEGF药物次数（3.75±1.34）（0～7）次。手术中和手术后联合玻璃体腔注射抗VEGF药物次数（4.2±1.8）（1～8）次。
与治疗前比较，手术后1、3、6、12个月，患眼BCVA逐渐提高，差异有统计学意义（F=77.402，P＜0.001）（图1）。治疗后不同时间两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。32只眼中，BCVA提高、稳定分别为30、2只眼。其中，BCVA稳定的2只眼，既往曾2次行抗VEGF药物治疗，随访期间多次出现SMH；SD-OCT检查可见黄斑下RPE瘢痕化。末次随访时（12～18个月），所有患眼BCVA稳定。
图1
治疗前及治疗后不同时间logMAR BCVA比较（n=32）
logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力
Spearman相关性分析结果显示，治疗后12个月时BCVA与病程（r=－0.696，P＜0.001）、治疗前出血直径（r=－0.280，P=0.121）均呈负相关（图2）。
图2
治疗后12个月BCVA与病程和出血直径的相关性分析散点图（n=32）
2A、2B分别示病程、出血直径 logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力
32只眼中，治疗后1周，黄斑部积血完全清除30只眼（93.75%，30/32）；2只眼积血范围向周边扩大超过原边界以外，但黄斑区下依旧存在少量积血，但是积血较前减少，大部分积血已吸收。治疗后1个月，扩散至外周的积血全部吸收；治疗后6、12个月，SMH完全吸收，未见复发（图3）。
图3
息肉样脉络膜血管病变合并SMH患者右眼治疗前及治疗后不同时间彩色眼底像
3A示治疗前，黄斑区可见大片暗红色视网膜下出血，出血范围超过颞侧血管弓；3B示治疗后1个月，黄斑区积血已基本吸收；3C表示治疗后12个月，SMH完全吸收 SMH：黄斑下积血
治疗后1周，黄斑中心凹形态恢复24只眼（75.0%，24/32）；中心凹形态未恢复，黄斑区RPE下隆起程度较高8只眼。治疗后1、3、6、12个月，患眼CMT分别为（458.56±246.21）、（356.18±261.46）、（345.82±212.38）、（334.64±165.54）μm。与治疗前比较，治疗后CMT逐渐下降，差异有统计学意义（F=112.480，P＜0.001）（图4）。治疗前与治疗后不同随访时间两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。
图4
图3同眼治疗前及治疗后不同时间光相干断层扫描像
4A示治疗前，可见巨大PED；4B示治疗后1个月，黄斑区视网膜厚度降低，PED高度降低；4C示治疗后12个月，黄斑中心凹下视网膜厚度逐渐降低，PED基本消失
32只眼中，治疗后椭圆体带（EZ）结构清晰4只眼，患眼logMAR BCVA均＞0.096。EZ结构消失28只眼，患眼logMAR BCVA为0.70±0.30。其中，黄斑区RPE下隆起持续存在并瘢痕化12只眼（37.5%，12/32），ICGA检查未见新生血管网及息肉样病变。
治疗后1周，发生玻璃体积血1只眼（3.1%，1/32），给予口服药物、双眼制动，2周后积血吸收，BCVA提高；治疗后12个月时，玻璃体积血未见复发。末次随访时，所有患眼SMH未见复发，视网膜层间积液吸收。治疗中及治疗后均未出现视网膜裂孔、视网膜撕裂、视网膜脱离等严重并发症发生。治疗完毕时均未见玻璃体积血、出血性视网膜脱离扩大。
3 讨论
SMH是新生血管性AMD（nAMD）的常见并发症，急性SMH常导致视力急剧下降。PCV作为nAMD一种亚型，其特点是易出现暴发性出血，其出血量往往较大。Cho等[4]发现，PCV伴大面积SMH发生率可达29.85%；Cho等[12]报道，PCV患者大面积SMH发生率约为nAMD患者的3倍。对于大面积SMH若不及时给予治疗，血细胞代谢过程中产生的铁毒性、纤维蛋白网收缩和营养物质流量减少均可对视网膜造成包括黄斑区光感受器细胞凋亡、RPE萎缩、黄斑瘢痕等不可逆损伤。有研究表明，中小型SMH（直径＜4 DD）给予单药治疗可达到良好效果[13]，但是对于大面积SMH则疗效较差。文献报道，大面积SMH患眼治疗1年后BCVA与其初始面积呈负相关，且治疗后1个月时BCVA可以预测1年后视力预后[14]。多项研究结果证实，nAMD伴大面积SMH采用PPV联合视网膜下注射tPA，治疗后患眼视力可得到显著改善[15-17]。Fassbender等[18]采用3种方法治疗了一组AMD继发SMH患眼，发现PPV联合视网膜下注射tPA者最终瘢痕面积远小于仅接受玻璃体内气体（气压置换）和玻璃体内空气和tPA联合治疗者，表明tPA直接注射在视网膜下积血部位对积血液化、转移具有促进作用。本研究结果显示，治疗后1个月，30只眼BCVA较治疗前提高，这可能与积血的分散、黄斑未造成严重破坏有关。2只眼视力稳定，可能原因是这2例患者出现SMH前存在多次小出血，且已经对黄斑部光感受器细胞和RPE造成损伤；通过治疗后SD-OCT检查发现其黄斑瘢痕化、RPE萎缩是视力提高不明显的主要原因。治疗后3、6、12个月，30只眼视力持续提升，其幅度与治疗后1个月相比明显降低，可能得益于治疗后玻璃体腔注射抗VEGF药物持续对PCV发挥作用。
本组患眼手术中及手术后共行抗VEGF药物次数平均4.2次；由于经济条件限制1只眼仅手术中行1次抗VEGF药物治疗，其余患者均采用手术后每个月注射1次，连续2个月，其后采用PRN方案。Kimura等[19]报道，tPA联合雷珠单抗或康柏西普治疗PCV后，平均治疗次数为4.1次/年，与本研究注射次数相近。对于PPV对抗VEGF药物是否存在影响，Bressler等[20]对比观察了是否行PPV患眼抗VEGF药物治疗的疗效，发现两者视力改善程度和玻璃体腔注射抗VEGF药物次数差异均无统计学意义。Inoue等[21]报道，在12个月随访期内，未接受PPV治疗的PCV患眼每年需平均5.0次+PRN注射治疗；Cho等[22]和Hikichi[23]研究中，未接受PPV治疗的PCV患眼每年需平均4.9次+PRN（平均随访期12个月）、3.6次+PRN（平均随访期6年）注射治疗。Kimura等[19]采用PPV+手术后PRN方案治疗PCV合并SMH，平均33个月随访期内，平均每年给予4.1次注射。本研究采用3+PRN方案，同样获得较少的注射次数，但还需进行更长时间随访观察，评估此方案在PPV后治疗PCV的疗效。
目前对于治疗最佳时间的选择尚存在差异。有学者提出早期治疗可能会增加再出血风险而超过临界时间间隔的延迟干预可能会导致组织出血，从而抵抗液化和移位[24]。Kumar等[25]在治疗渗出型AMD伴SMH患者时发现，其发病至治疗的时间平均为23 d；Helaiwa等[26]、Meyer等[27]、Kimura等[19]研究则分别为13.7、9.0、9.0 d，研究对象为nAMD或PCV患者。本组患眼最长病程为15 d，治疗后获得类似疗效。与上述研究比较，本组患眼发病至治疗的平均时间相对较长，从疗效看可行且安全有效。因此，我们认为PCV继发SMH患者可以适度延长治疗前时间，扩大治疗适应证。从结果看，治疗后1周所有患眼黄斑区积血均转移至黄斑外，积血清除率达到100.0%，避免了积血对黄斑区视网膜的损伤。Terasaki等[28]研究发现，SMH患眼视网膜电图（ERG）反应明显降低，PPV引流SMH后，ERG反应得到恢复。尽管有这种功能改善，但Ueda-Arakawa等[29]报道，SMH患眼接受手术后，其EZ和视网膜下及RPE隆起改善并不明显，完整性未能恢复。Kim等[30]研究也发现类似结果，最初出现广泛EZ破坏的SMH患眼，治疗后EZ均无改善。然而，另有研究发现，nAMD经治疗后其EZ可得到改善[31]。本组患眼中，治疗后1周出现玻璃体积血1只眼，其原因可能是由于患者存在强直性脊柱炎导致手术后无法按医嘱保持俯卧位，黄斑区空气无法有效顶压视网膜，导致积血渗漏；未再行手术，1个月后积血吸收，未出现其他并发症。目前，多项报道也指出手术后发生玻璃体积血的概率很低[32-34]，本研究多项指标也证实手术的安全性。
本研究结果显示，采用视网膜下注射tPA与玻璃体腔注射康柏西普治疗PCV继发急性大面积SMH是安全且有效的治疗方法。然而，本研究亦存在一些局限性：（1）缺乏对脉络膜厚度和黄斑区血流的评估，未能从血流角度深入探究治疗前后变化；（2）研究对象的选择局限于急性SMH患者，未能将慢性或病程较长的患者纳入研究范畴，这可能限制了研究结论在更广泛患者群体中的普适性；（3）随访时间相对较短且样本量有限，不足以充分揭示长期疗效及可能发生的并发症。鉴此，未来研究应当扩大样本规模、开展多中心合作、延长随访时间的方向努力，以进一步验证本研究结果；同时，研究对象应拓展至慢性或病程较长的患者，从而为临床实践中PCV并发急性大面积SMH的治疗提供更为扎实的循证医学证据。
